NCL en erfelijkheid
We weten dat de verschillende vormen van NCL veroorzaakt worden door verschillende mutaties in genen die weer op verschillende chromosomen liggen. Deze verschillende genen coderen ieder voor een ander enzym.
Deze enzymen spelen ieder op zich een rol in het stukje stofwisseling dat verstoord is bij NCL. Als er dus een onderdeel fout gaat door een mutatie in een gen, heeft dat invloed op het hele proces. Het type NCL wordt voornamelijk bepaald door het aangedane gen. Er zijn echter nog andere factoren die het type NCL bepalen. Dat wordt steeds duidelijker, maar op dit moment weten we nog niet goed hoe dit werkt.
Hoe erft NCL over?
De Neuronale Ceroid Lipofuscinoses (NCL) behoren tot de zogenaamde autosomaal recessief erfelijke ziekten. Er zijn 23 paar chromosomen in iedere lichaamscel. Eén paar zijn de geslachtschromosomen XY en de overige 22 paar worden de lichaamschromosomen of autosomen genoemd. De genen voor NCL liggen op de autosomen, vandaar de term autosomale ziekte. Dus zowel jongens als meisjes kunnen NCL krijgen.
Er is steeds sprake van 2 dezelfde genen die voor één eiwit (enzym) de informatie doorgeven. Wanneer een van beide genen een mutatie bevat, is er altijd nog een gezond gen. Bij een recessieve erfelijkheid betekent dit, dat het normale gen de werking van het gen met de afwijking opheft. Mensen die ‘drager’ zijn van één abnormaal recessief gen, zijn daarom meestal gezond. Ieder mens is drager van een aantal abnormale genen. Een ‘autosomaal recessief’ erfelijke ziekte kan pas ontstaan wanneer het kind van beide ouders het gen erft met dezelfde afwijking. Het kind heeft dan 2 afwijkende genen op een chromosomenpaar.
Dit wordt toegelicht in het schema erfelijkheid NCL (bron: VKS):
Als beide gezonde ouders drager zijn van een normale erfelijke eigenschap (A) en een afwijkende erfelijke eigenschap (a), dan hebben ze bij elke zwangerschap de volgende kansen:
- er is 1 op 4 (25%) kans dat een zoon of dochter de aandoening of ziekte krijgt (aa).
- er is 3 op 4 (75%) kans dat een zoon of dochter gezond is. Van de gezonde kinderen zal een deel (kans van 2 op 4) drager (Aa) zijn.
Doordat een kind het gen van beide ouders moet erven, komen recessieve ziektes zelden ‘in de familie’ voor. Men weet dus meestal niet dat men drager is van de ziekte, tenzij ouders al een kind hebben met de ziekte.
Er is een grotere kans dat beide ouders drager zijn van hetzelfde recessieve gen, als ze bloedverwant van elkaar zijn, bijvoorbeeld neef en nicht. Vaak zal men dan voordat men kinderen krijgt, willen weten of er verhoogde risico’s zijn. Dit kan echter alleen worden onderzocht, als bekend is om welke ziekte het gaat en als het enzym of het gen van de ziekte bekend zijn. Voor recessief erfelijke aandoeningen is meestal pas na het stellen van de diagnose bij een eerste kind duidelijk, dat beide ouders drager zijn en dat de kans op herhaling bij een volgend kind 1 op 4 is. De kans dat de (gezonde) broer of zus van het zieke kind drager is, is dan 2 op 4. Indien blijkt dat broer of zus drager is, is de kans dat de eventuele partner óók drager is van dezélfde genafwijking heel klein.
In de genen die een rol spelen bij de verschillende NCL-ziektes zijn de laatste jaren tientallen mutaties gevonden. In het CLN3 gen al meer dan 50. Er zijn zeldzame mutaties, maar ook mutaties die wereldwijd voorkomen. Bij JNCL bijvoorbeeld wordt ongeveer 80% veroorzaakt door één bepaalde mutatie in het CLN3 gen. Ook bij de infantiele en laat-infantiele vorm blijken vele mutaties ten grondslag te liggen aan de ziekte. Wereldwijd worden de mutaties opgeslagen in de NCL mutatie database in Engeland: Batten disease resource.
In de meeste gevallen kunnen de klinische diagnose, de prenatale diagnose en eventueel dragerschap worden bevestigd door vaststelling van de bekende mutatie.
